实验数据真实性缺陷

1、实验记录缺失。

被查企业生产的口服溶液在测定高效液相图谱前，未进行色谱条件与系统适用性实验，检测时对照品和样品配制1份、进2针。

2、检测报告缺失。

被查企业物料部分检测项目委托鄂州市食品药品检验检测中心检验，但现场不能提供相关检测报告。 

3、台账存储电脑无权限设置。

被查企业QC实验室检验台账、取样台账，QA变更台账、偏差台账均为Word格式的电子版本，但储存上述台账的电脑无权限管理设置。

4、实际检测结果与注册申报结果不符。

被查企业用于申报生产的9个批次的人血白蛋白在长期稳定性考察中，大部分铝离子实际检测结果高于规定的“不得高于200µg/L”的标准，与注册申报数据不符。 

5、上市后持续稳定性数据可靠性与实际检测不符。

被查企业的人血白蛋白后持续稳定性铝离子实际检测数据不符合标准，企业存在修改样品名、删除检测记录重新检测等问题。比如，实际检测结果为408µg/L，报告为143µg/L；激肽释放酶原激活剂（PKA）含量实际值与记录值不一致，实际值不符合药典规定（≦35IU/ml）。 

6、无中间品配制记录。

飞检人员未在被查企业发现生产所需的水合氯醛，企业亦无法提供其配制记录。

7、未能提供检验原始记录。

被检企业未能提供多批次原材料的检验原始记录或委托检验报告、委托检验合同。 

8、计算机化系统内数据删改权限设置不合理。

被检企业化学实验室电脑、液相色谱仪软件各级别帐号权限混乱，分析员帐号进入色谱软件系统不能修改检验方法和积分参数，管理员帐号却可以。

9、无包材检验数据记录。

被检企业无法提供相关包材检验数据，调查发现QC人员未按SOP对物料检验对部分包材不取样，不检验，直接发放检验合格报告。

10、相关批次检验图谱雷同。

被检企业的西咪替丁原料药红外鉴别图谱201706048批、201706055批和201704003批雷同；201706017批、201706015批雷同；201704024批、201704025批和201706037批雷同。 

实验数据真实性缺陷

11、发现被查企业实验室存在空白但已签名的原始检验记录。 

12、数据可靠性存疑。

（1）被查企业QC实验室高效液相色谱电脑系统存在100多次修改系统时间的情况，无法确定相关数据的真实测试时间。 

（2）被查企业部分色谱分析电子图谱及审计追踪数据被删除。 

（3）被查企业部分高效液相色谱仪存在重复进样检测，选择性使用图谱的现象。对不合格的检测结果企业未开展相关调查，且不能提供合理解释。 

13、被查企业修改电脑系统时间进行补做试验。

14、微生物限度检查检验报告涉嫌造假。

被查企业部分批次样品的微生物限度检验日期与培养基配置、培养箱使用记录不符。 

15、缺少检验记录或检验原始数据。

（1）被查企业的部分批次产品的中间品仅有检验报告，却无检验记录的原始数据。

（2）被查企业的部分产品无批生产记录及检验记录，也无中间体及成品检验的色谱图电子数据。

16、原材料检验图谱造假。

被查企业存在多批次原材料检验记录的纤维鉴别图谱完全一致的现象，检验人员承认其图谱造假。

17、被查企业部分仪器设备未开启审计追踪功能并存在多次修改日志记录的现象。 

18、伪造产品生产质量过程控制数据。

被查企业伪造中间品和成品检测数据、纯化水系统验证微生物限度检测数据、培养基模拟灌装试验培养室温度监测数据、洁净区空气监测数据、上市批次的冻干工艺批生产记录等，并掩盖不合格产品真实原因的有关数据、篡改QC实验室计算机系统时间等。

19、检验记录不完善，检验报告不真实。

（1）被查企业在原料检验报告书中，在没有该项目的检测能力下，出具了全检报告。

（2）被查企业在图谱丢失的情况下，为了保证重新打印的图谱与当时监测报告的打印时间一致，对电脑时间进行了修改。

（3）被查企业原料检验报告书存在检验记录不规范的行为，对照品的发放记录、配制记录、含量测定的图谱上都没有对照品的批号，且图谱无检验人及复核人的签字确认。

20、检验数据存在数据可靠性问题。

（1）被查企业的检验报告中的图谱时间、峰面积与电子数据不一致。 

（2）被查企业的高效液相色谱仪中存在删除命名数据文件的现象。

（3）被查企业的实验室的显微镜无测微尺，但提供的检验记录中有显微特征尺寸。 

实验数据真实性缺陷

21、编造检验记录。

（1）被查企业未按购进时间和质量标准要求对原料进行检验，编造检验记录。 

（2）被查企业的实验室未能完整提供相关原料请验单、检验报告、检验记录等原始数据。

（3）被查企业的部分检验报告单上标注2015年请验并检验，而实验室办公电脑中发现上述检验报告单均为2017年生成并打印。

（4）被查企业的原料含量测定所用的产品均未见配制记录。

22、测定图谱不全。

被查企业的已售产品的含量测定图谱不全，而且存在通过修改系统时间方式进行补充的现象。

23、删除图谱，且未记录原因。

通过恢复被查企业计算机系统回收站已清空的数据发现，有相关图谱被删除，且被删除图谱，与现存的用于物料放行的同一名称的图谱不一致。

24、滴定液浓度不符，无配制记录。

被查企业使用的相关滴定液的检验原始记录中显示该滴定液的浓度为667mol/L，而实际该滴定液的浓度为625mol/L，且无相关配制记录。  

25、被查企业的质量控制部门未按质量标准对纯化水、原辅料和成品进行检验，编造检验记录。

 26、纯化水检验记录不真实。

被查企业在2016年7月22日对纯化水三个使用点取样检测，实际微生物检验应在7月27日完成，但7月26日企业即提供了合格的检验报告。7月26日检查现场发现该企业纯化水微生物生化培养箱的温度为19.2℃，未达到规定的30℃-35℃。

27、检验员不熟悉红外鉴别操作和结果判定。

被查企业的检验员在红外项目检验过程中，检查员用溴化钾代替规定的氯化钾压片（标准图谱为氯化钾压片），样品图谱与对照图谱在主要特征峰处差别较大，但检验报告结论仍判定为红外检测合格。 

 28、异常数据审核不严。

被查企业在某溶液质量标准【含量测定】项下的要求进样量存在手动修改，但企业未启动偏差调查，且通过了企业内部审核。 

29、被查企业的QC精密仪器室高效液相色谱仪电脑中，其日志浏览器中的多项原始数据未能找到相应的图谱文件。

30、被查企业对电脑系统中出现的有问题的相关批次产品记录，却未能提供相应的事故调查报告，且该批次的微生物限度检查记录和检验报告均没有体现出该批次产品所出问题的相关信息。 

31、编造、修改批检验记录。

被查企业的同一批次中间品出现多个检验记录，且部分检验记录无实际生产记录；多个批次检验记录的创建时间间隔极短，检验时间有重叠。 

32、生产记录和检验数据造假。

（1）被查企业现用热风循环烘箱、高效液相色谱仪，与目前所生产产品品种、数量规模不匹配，后通过调查相关仪器的使用记录和相关人员发现，该企业涉嫌编造生产记录、检验记录。

（2）被查企业部分产品检验记录无对应的检验图谱、仪器使用记录和留样记录，且存在未经检验而直接形成《成品检验报告书》的造假现象。

（3）被查企业多个不同批次产品的检验数据、红外光谱图谱完全一致。

（4）被查企业的同一批次产品有多个检验报告书，报告内容除成品数量不同外，其它数据完全一致。

33、被查企业的高效液相色谱仪（HPLC）未安装审计追踪功能，未设置登录用户及权限，计算机操作系统时间有修改痕迹。 

实验室设备/仪器管理缺陷

1、被查企业的高效液相色谱仪和红外光谱仪电脑时间未锁定，高效液相仪未进行计算机化系统验证，红外光谱仪电脑使用日志存在修改电脑时间现象。

2、被查企业的QC实验室检验台账、取样台账，QA变更台账、偏差台账均为Word格式的电子版本，储存上述台账的电脑无权限管理设置。 

3、被查企业的紫外分光光度计、高效液相色谱仪、气相色谱仪、原子吸收分光光度计等均为单机版，均未配备审计追踪功能。

4、被查企业的电脑系统无QA人员登录账号。

5、被查企业配备的紫外分光光度计不支持图谱导出或打印，使用前，无仪器的校正检查的规定和记录。

6、被查企业的高温设备使用日志内容不全，未体现器皿恒重、对照品干燥等信息。

7、仪器无维护保养记录。

（1）被查企业未建立高效液相色谱仪、气相色谱仪的维护记录。

（2）被查企业未建立色谱柱的保养记录。

（3）被查企业的智能崩解仪未按要求进行校准。

8、被查企业的实验室大型精密仪器未达到三级权限管理的要求，实验室检验员均使用计算机管理员账户进行仪器操作。 

9、设备权限设置混乱。

（1）被查企业的红外分光光度计操作员具有清除数据的权限。

（2）被查企业的原子吸收分光光度计实验员具有删除样品的权限。

（3）被查企业的Agilent高效液相色谱仪检验员具有包括数据删除和系统配置的修改在内的“所有权限”。

（4）被查企业的高效液相色谱仪工作站未实行三级权限管理，试验人员均使用管理员账号登录进行操作；跟踪审查日志未开启；检验数据未进行备份。

（5）被查企业未执行计算机化系统附录相关要求，仪器工作站均未设置权限，未分级管理，数据未定期异地备份和存档，存在新数据覆盖旧数据的现象，不能溯源。

（6）被查企业的高效液相色谱仪、气相色谱仪、原子吸收分光光度计的工作站操作员的界面均可以改动工作站时间。

（7）被查企业的计算机化分析仪器未建立人员登录、使用、授权、取消、变更的程序；未规定质量受权人（质量负责人）、QC室主任和操作人员权限；缺少手动积分、删除数据、修改时间的控制措施。

10、被查企业的部分检验设备不能满足现有产品检验需要。

11、被查企业的红外主机、HPLC主机硬盘损坏，数据无备份。

12、被查企业的GC配置偏低，未配置工作站，相应图谱记录时间显示久远。 

13、被查企业的分析仪器管理混乱，部分仪器缺少使用记录。     

14、数据管理方面存在缺陷。

被查企业的高效液相色谱仪、原子吸收仪工作站账号密码在仪器操作人员中共同使用，无法防止电子数据被修改或删除。 

人员资质管理缺陷

1、人员未经相关培训。

（1）被查企业的质量部部分取样员未进行相关培训。 

（2）被查企业现行的检验操作SOP未按照新版药典要求进行升级修订，亦未开展相应的人员培训。

（3）被查企业的实际检验操作按照SOP执行，但现场交流发现检验人员不熟悉新版药典的要求。

2、计算机化系统人员不明确自己的职责和权限，无相应的使用和管理的培训，没有建立数据备份与恢复的操作规程，且未定期对数据进行备份。

取样与留样管理缺陷

1、被查企业培训检验员时使用的产品无取样记录。

2、被查企业的部分产品的包装留样，与市售包装不一致，也未采用模拟包装。

3、被查企业的成品和原料样品留样未分区域存放；留样标签未记录留样数量；留样架存放有无标签样品。

4、被查企业购进的原料未按药典规定的质量标准进行检验并记录，对购进的原料也未按规定留样。

5、被查企业产品的稳定性考察留样数减去考察用量后剩余数跟实际数量不符。

6、被查企业的产品稳定性考察均未做24个月考察。

7、被查企业的产品持续稳定性考察用恒温恒湿间空调故障，检查时未运行。

8、被查企业的留样室管理不规范，未建立分类留样登记台账。

9、被查企业未按进货量取样，现场未查到取样证明，且无取样痕迹。

 10、被查企业的实验室留样室台账中，未见部分原料入库的相关记录。

11、取样记录不完善。

（1）被查企业原料取样记录截止时间未进行登记。

（2）被查企业成品取样记录截止时间取样未进行登记。 

12、编造记录。

（1）被查企业的取样记录中的批次、数量与货位卡批次、数量不一致。

（2）被查企业的部分原料有取样记录，而在货位卡和原辅材料检验记录中无相应购进、检验记录。 

稳定性试验缺陷

1、被查企业产品的生产地址变更，验证批次的成品未进行稳定性考察实验。 

2、被查企业的工艺再验证产品未进行质量评估和稳定性考察，企业整改仅对相关人员进行了《留样管理规程》和《产品持续稳定性考察管理规程》的培训和考核。 

3、被查企业的稳定性考察样品在普通留样室中存放，未放置在考察箱中，不符合药典要求。

4、被查企业的持续稳定性考察的部分样品置于室温条件。  

5、被查企业的稳定性考察留样数减去考察用量后剩余数跟实际数量不符。

6、被查企业的持续稳定性考察用恒温恒湿间空调故障，检查时未运行。

7、被查企业在稳定性考察试验中第3个月数据出现偏差，但企业未给予关注和调查。

标准品及对照品的管理缺陷

1、被查企业未按《质量控制室标准品/对照品/对照药材的管理规定》中“配制好的对照品溶液可存放6个月”的规定，对对照品溶液进行稳定性考察，抽查部分对照品溶液稳定性研究方案，发现其仅进行3个月稳定性考察。

2、被查企业在产品成品检验中使用的含量测定对照品未进行标定，并用于了产品放行检验。 

3、被查企业在对照品过期的情况下，未对过期对照品的特性量值及适用性进行验证便用于产品放行检验。

4、被查企业的部分标准品、对照品领用台账中无相关领用记录。

5、被查企业无对照品溶液配制记录（仅记录取样量）以及领用记录，同时在检验原始记录中仅记录中检院对照品的批号，未体现对照品溶液的相关信息，难以溯源。 

6、被查企业的试剂、对照品无购进和使用记录。

7、被查企业QC实验室使用过期的溶液标准样品。

8、被查企业的质量控制部采用的进口检验对照品，未与法定对照品进行比对、标化即投入使用。 

9、被查企业未对部分对照品溶液存放期限进行考察。 

文件及记录管理缺陷

1、被查企业阴凉留样室的现场留样样品销毁单、常温留样室使用的温湿度记录表使用已被废弃的版本，且缺少文件编号。

2、被查企业实验室未建立样品接收、分样、领用、暂存记录，对部分原料在实验室中的粉碎、剩余样品、废弃处理等未建立记录。

3、被查企业实验室未按照企业制定的《实验室原始数据的管理规定》对薄层色谱照片进行电子数据管理，仅由实验员手机拍照后打印，原始电子照片未进行统一存储和备份。

4、被查企业计算机中存在部分难以溯源文件，且追溯仪器使用记录未见登记、未出报告。

5、被查企业实验室高效液相色谱仪的《仪器使用日志》每天使用一张记录页，且每张记录页仅记录1-2条仪器使用信息，剩余部分留空，记录不连续，存在潜在修改的可能性。

6、被查企业除批生产记录、检验记录外，其它的辅助记录未受控发放；已作废的文件无作废标识。

7、被查企业的两份相同版本号的标准中规定的同一产品的检测项目不同。 

8、被查企业部分辅助记录未进行归档，且生产记录中均存在遮盖原始shujuxiugai记录的情况。

9、被查企业精密仪器室现场高效液相色谱仪使用未经审核、批准的手写操作规程。

10、被查企业未建立计算机化系统管理程序，未对计算机化系统验证、关键数据管理、系统安全管理及清单管理等制定相关的管理规程。

11、被查企业原子吸收光谱仪计算机系统无审计追踪功能，未使用密码来控制系统登录。

12、被查企业的测定数据非原始打印数据，部分原始测定数据未归入相关报告中。 

13、被查企业原始记录数据丢失无法溯源。

（1）原料检验原始记录丢失。

（2）相关检验用仪器高效液相色谱仪和天平无仪器使用记录。

（3）气相色谱仪中无相应数据，无仪器使用记录。

（4）气相色谱仪工作站内的数据丢失，且未备份。

14、被查企业质控实验室检验设备使用记录不规范不完整。

（1）菌种灭活记录未记录设备编号。

（2）超净工作台使用记录上无设备唯一性标识。

（3）使用电热恒温干燥箱对培养皿进行灭菌，未记录灭菌时间。

15、被查企业在成分含量测定的原始检验记录中，高效液相色谱图无进样时间、操作人等信息。

其它物料及产品的检验或委托检验缺陷

1、被查企业未按药典要求进行试验。

（1）购进的原料未按照《中国药典》规定的质量标准进行检验并记录，也未按规定留样。

（2）采用高效液相色谱法进行含量测定、有关物质考察，但未按《中国药典》要求进行系统适用性试验。

（3）未按照中国药典标准、内控标准要求，对部分原料进行检验。

（4）HPLC测定未做系统适用性试验，SOP中亦未规定。

2、被查企业部分检验项目原始记录未代入滴定液校正值进行计算。

3、被查企业一原料紫外鉴别无谱图，无样品配制记录，配备的紫外分光光度计不支持图谱导出或打印，且无使用前仪器的校正检查的规定和记录。

4、被查企业部分产品的含量测定有手动积分情形，无相应的审批记录，检验SOP中未对积分事件作出规定。

5、被查企业的检验原始记录不合规。

（1）检验原始记录多次出现计算错误；检验人员、复核人员、化学实验室负责人均未能发现以上错误。

（2）Agilent 1200 高效液相色谱仪，原料成分含量测定的图谱手动积分或者数据废弃后操作人员没有记录过程，未经主管批准。

6、被查企业对购进原料进行了委托检验，但出具的检验报告项目不全，缺少检验项目；部分原料未进行自检和委托检验，成品检验报告引用供应商的检验结果。

7、被查企业未按标准进行检验。

（1）原料未进行含量测定、重金属及有害元素、检验即投入使用。

（2）原料未按质量标准进行【检查项目】和【含量测定】检验。 

8、被查企业的QC主管既负责原辅料检验报告书的签发，同时又负责原辅料的审核放行。

9、被查企业的检验原始记录中所有原料显微鉴别检验结果均用打印的文字描述，无绘图或拍照，并且未建立显微镜使用记录。

10、被查企业的原料检验原始记录中水分的限度规定与企业质量标准规定不一致。

11、被查企业的原料未检验特征图谱和含量测定。

12、被查企业对于参与反应的主要物料未按注册申报资料的质量标准进行全项目检验，缺少检验项目。

13、被查企业未按批进行取样检测。 

14、被查企业实验室未配备高效液相色谱仪，不能进行必要的含量测定。 

15、被查企业的检验仪器不能满足其所生产产品的检验需要，也未进行委托检验，但销售未经上述检验项目检验的相关产品。

质量控制缺陷

1、被查企业没有建立科学可靠和适当的标准，以确保药物符合鉴别、含量、质量及纯度标准。

2、被查企业没有验证分析方法的准确度、灵敏度、专属性和重现性等。新药申报中的分析方法必须进行验证并有相关文件记录验证结果。

3、被查企业建立的规范、标准、取样计划、测试程序或实验室控制程序没有被很好的执行或在执行时没有记录。一种情况是企业在执行的过程中使用已申报的测试方法没有达到预期的结果，于是重新更改了这个方法，但没有重新申报。另外一种情况是分析员在做实验的时候自己做了变化而没有任何记录。

4、被查企业没有按照已经制定的书面程序中所规定的合适频率对仪器进行较正，或当仪器准确度或jingque度超标时，没有采取适当的纠正措施。如果仪器校正的结果超标，非常重要的一步就是要调查用这个仪器测试的产品是否存在质量的隐患，结果是否准确。

5、被查企业对于质量控制部门的职责或程序没有成文，或者未被执行。质量控制部门的职责就是批准标准、程序，并对所有异常事件进行调查。

6、被查企业在不合格批调查方面，对预料之外的偏差/某些批次产品或其组分不符合标准的情况的调查没有覆盖与该异常事件相关的同一产品的其它批次或其他品种。即使结果认可被拒绝，对超标事件进行调查还是必须进行，因为其可以判断是否影响到其它的相关批次。如果结果超标了，就要确定它的根本原因，有助于评价相关批次，即使这些相关批次结果都在标准范围之内，但还需重新评价结果是否可信。

7、被查企业在产品出厂前的测试和释放中，没有适当的实验室判定程序，以确保产品能Zui终满足产品质量标准。